【学术】钴胺素C缺乏导致的成人起病型肾血栓性微血管病与肺动脉高压

2015年1月，一18岁男性因呼吸困难加重及下肢水肿1月到医院就诊。患者3岁时确诊为语言发育迟缓， 发病源自其兄长死亡对其的情感打击，但患者未接受过特异性检查。入院时，患者不发热， 血压210/100 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），听诊可闻及双肺底湿音。尿液试纸检测显示微量血尿与蛋白尿。各项检查结果（网络附件）显示为轻度溶血性贫血、血小板减少及伴肾病综合征和血尿的肾衰竭。入院3d后，因肾衰竭与呼吸困难加重，以及对患者产生肾血栓性微血管病（TMA）的担心，将患者转诊至重症监护病房（ICU）。CT扫描显示肺水肿，肾脏形态未见异常。超声心动图显示肺动脉收缩压升高，左心室肥厚但无收缩功能障碍。眼底检查未见异常。鉴于肾小球肾炎进展迅速，予患者静脉滴注甲泼尼龙，血浆置换及血液透析治疗。自身免疫抗体检测结果呈阴性。进入ICU 48 h后的肾组织学分析发现小叶间动脉存在纤维增生黏液样病变，与TMA的表现一致。肾小球出现缺血样表现增厚的带状肾小球基膜；没有增生、毛细血管血栓形成或肾小球内皮病变。免疫荧光法可见肾小球IgM颗粒状沉积，无IgG或C3沉积。因为ADAMTS 13的活性大于10%，我们排除了血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的可能，通过PCR也排除了志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征。无法找到继发肾TMA的明确原因， 因此，考虑补体调控异常相关的溶血与尿毒综合征。

患者兄长的死亡年龄与患者的发病年龄相同，死因为肥厚型心肌病相关的肺静脉栓塞，死亡1年前，被诊断为原因不明的终末期肾病，无认知障碍病史。尸检显示为肺毛细血管瘤及肾脏病变，与本例患者此次发病的表现相似。当时未开展特异性生物学或遗传学分析，因此诊断并不确定。

对本例患者开展钴胺素C（cblC）缺乏的检查， 结果显示，血浆高半胱氨酸、甲基丙二酸及丙酰肉碱浓度升高。予患者高剂量的羟钴胺素肌肉注射，甜菜碱、亚叶酸口服。治疗1周内溶血得到改善，第10天， 患者被转至肾内科，每隔一天进行一次血液透析。第12天，右心导管术显示轻度毛细血管后性肺动脉高压。CT未显示出肺静脉阻塞性疾病的指征。入住ICU 1个月后，患者出院，血浆总高半胱氨酸浓度为33 μmol/L （目标＜70 μmol/L）。5个月后，患者停止透析，血清肌酐浓度稳定维持在147 μmol/L。脑部MRI检查未见异常。遗传学分析证实患者MMACHC基因发生复合杂合突变c.271dupA及c.82-12_82-9delTTTC序列突变，分别遗传自患者的父亲及母亲。

cblC缺乏最常见的遗传性维生素B12代谢疾病与MMACHC基因突变有关。其特征为钴胺素途径的下游代谢物浓度异常（网络附件）但维生素B12正常。最常见及最严重的表现见于新生儿。在早期起病型cblC缺乏中有过肺动脉高压（PAH）及肾TMA的报道，而成人起病型cblC缺乏的主要表现多为单一神经精神病学症状。

本例患者中家族史与特异性肾小球疾病的共存， 提示PAH、肾TMA及肾小球病变是MMACHC基因突变的结果。这一关联在1~14岁儿童的病例系列中有过报道。本例患者的肾小球病变与1例出现肾衰竭及cblC缺乏生化特征的16岁患者相似，均为伴膜内颗粒状沉积的膜增生性病变。

MMACHC基因的何种特异性序列突变可能导致肾及肺血管病变仍不明确。单一高同型半胱氨酸血症无法导致本病，因为表现为同型半胱氨酸浓度高的疾病（如胱硫醚合成酶缺乏）通常不会出现PAH和TMA。我们推测，由MMACHC基因突变的细胞内和全身结果诱发的血管内皮功能障碍，可以促进血栓形成，血管收缩以及血管平滑肌细胞增生。在cblC缺乏中，c.271dupA突变最常报道，尤其是在新生儿中。c.82-12_82-9delTTTC 突变仅在3例患者中被报道，这3例患者均发病较晚，可能源自内含子缺失导致的剪接缺乏。

cblC缺乏的表现复杂，而临床医生对其认识有限， 这导致cblC缺乏的诊断仍面临着一定的挑战。面对无法解释的肾TMA、PAH及两者同时存在，医生应检测高半胱氨酸、甲基丙二酸及丙酰肉碱，并开展cblC缺乏的早期治疗。我们建议，在儿童及青少年肾TMA、PAH的检查及分析中，纳入高半胱氨酸检测。